阿茲海默症 好發於65歲以上年長者，常造成患者及親友生活的嚴重負擔。中央研究院基因體研究中心團隊近期首度發現並證實，促使阿茲海默症更加惡化的關鍵機制為大腦中的蛋白質──TDP-43。此研究有助於掌握更多阿茲海默症的發病特徵及機制，未來，可望透過此一蛋白質，為神經退化疾病尋找診斷及治療的新方法。研究成果已於11月23日發表於《自然通訊》（Nature Communications）。
失智患者中 阿茲海默病人占七成!
研究團隊的主持人陳韻如表示，全球約5,000萬名失智症患者之中，有將近六、七成都是阿茲海默症病人。病患的記憶力、語言、空間感等認知功能會逐漸退化而影響生活。然而，目前對阿茲海默症的科學認識，尚未能研發出有效的治療藥物。
發現TDP-43蛋白囤積腦內 導致阿茲海默症
腦神經相關疾病多起因於大腦囤積不良的蛋白質。過去的科學家認為，阿茲海默症起因於腦組織無法發揮清運功能，出現乙型類澱粉蛋白質Aβ（Amyloid Beta）及Tau蛋白的錯誤堆積、纖維化。直到近年，開始有新研究發現，約有30%到57%阿茲海默症患者，腦內有另一種蛋白質囤積──TDP-43，而這些患者通常會有更嚴重的記憶喪失及海馬迴萎縮。
針對可疑的蛋白質TDP-43，陳韻如團隊透過多種生物化學及生物物理實驗證實，TDP-43會與Aβ結合，誘發Aβ寡聚體的形成，雖然這種寡聚體可延緩Aβ的纖維化，但其對神經系統的傷害比纖維化更大。因此可知，讓阿茲海默症加速惡化的，已非Aβ纖維化，而是纖維化過程中的中間產物Aβ寡聚體！而蛋白質TDP-43，就在其中扮演著催化、促成的共犯角色。
小鼠實驗 證實TDP-43導致腦損傷
陳韻如表示，從小鼠實驗中可得知，TDP-43會使阿茲海默症惡化約2倍！而為了實際測試TDP-43對記憶力產生的影響，研究團隊先運用電生理實驗，發現小鼠腦部負責傳遞訊息的神經突觸受到了損傷；接著，再於活體小鼠的水迷宮實驗中觀察到，訓練有素的小鼠，在注射TDP-43蛋白後，會迷失在水迷宮中，找不到上岸的路。
結果顯示，小鼠腦內負責記憶環境和空間方位的部份退化了。而解剖後也發現，小鼠腦神經細胞內的TDP-43與Aβ的確有交互作用，並在腦部留下嚴重的發炎痕跡，這些病徵都與阿茲海默症一致。
突破阿茲海默症 漸凍症等神經退化疾病
研究團隊的目標是找出TDP-43與Aβ之間的交互作用，建立二者的調節機制，如果可以修正Aβ錯誤折疊及堆積的路徑，那麼會毒害細胞中間產物就不會越積越多，也就有助於阿茲海默症的診斷及治療。
陳韻如表示，「我們發現TDP-43在阿茲海默症裡扮演多重的角色：一方面會直接與Aβ反應誘發Aβ寡聚體形成，造成神經突觸功能障礙，以及記憶受損；另一方面TDP-43也會增加腦部發炎反應，讓患者對於空間的記憶能力降低。」目前，研究團隊已經透過核磁共振等方式掌握TDP-43和Aβ的互動區域，未來將持續研究，尋找可望突破TDP-43、解決阿茲海默症、漸凍症及相關腦神經退化疾病的機會。
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《期刊小檔案》
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