癌症位居台灣10大死因之首已39年，各界竭力研究最尖端療法，來挽救世人的性命。近年，出現了可以攻克癌症的免疫療法，但因為腫瘤微環境的問題，所以讓免疫療法對實體瘤的治療效率不彰。而國衛院研究指出， 改善腫瘤微環境 增強癌症免疫療法 是成功治療癌症的關鍵，此研究已於109年12月發表於美國癌症免疫治療學會(Society for Immunotherapy of Cancer, SITC)官方期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》。
▐ 只有20%有效的免疫療法？
國衛院癌症研究所李岳倫研究員之研究團隊表示，經過研究證實，在腫瘤微環境中，癌細胞的確會演化出逃避免疫細胞監控的能力。免疫檢查點抑制劑對實體腫瘤的有效反應率只有20~30％，因為體內的免疫反應受到癌細胞誘發的慢性發炎、新生血管和極化的巨噬細胞等層層抑制，使腫瘤可以躲過免疫細胞的監控。
▐ 蛋白酶Lon調控腫瘤微環境
研究團隊發現，粒線體內多功能蛋白酶Lon，可透過調控「活性氧」濃度，在癌細胞活化發炎反應訊息傳導，會活化p38-NF-κB的發炎因子，當發炎因子會被活化，並且促進腫瘤血管新生，並利用粒線體DNA釋放和外泌體分泌系統佔據干擾素的路徑，以躲避免疫反應的監控。此時，巨噬細胞被極化，連帶的T細胞活性被抑制，讓腫瘤微環境呈現適合癌細胞生長或轉移的型態。
▐ VEGF融合蛋白可抑制腫瘤
透過動物實驗，證實VEGF融合蛋白抑制腫瘤過度血管新生、抑制癌細胞缺氧代償作用(HIF-1α路徑)、減少巨噬細胞極化成促腫瘤生長的M2巨噬細胞、並減少分泌VEGF-A、IL-6、TGF-β，改善免疫抑制的腫瘤微環境，並增加腫瘤微環境中免疫細胞的進入、讓anti-PD-L1的合併免疫治療效果更加顯著。
▐ 開發融合蛋白藥物
以「血管正常化」的概念，研究團隊進一步研發VEGF121-VEGF165 融合蛋白藥物，藉由抑制細胞內外的內皮細胞生長因子VEGF訊息傳導、抑制腫瘤血管增生，促使腫瘤內原本絮亂無章的血管變為較正常，同時增加腫瘤微環境中殺手T細胞與自然殺手細胞(NK細胞)的進入。VEGF融合蛋白藥物與免疫檢查點抑制劑anti-PD-L1的合併治療可在動物實驗中更加有效抑制腫瘤生長，同時克服癌思停標靶藥物抗藥性。
VEGF融合蛋白藥物已完成動物有效試驗，並獲得美國(US patent No. 10,851,142 B2)、日本、及歐盟的專利保護，之後將繼續完成進入臨床試驗前之動物安全性測試，期待未來將開發為癌症新藥，提供癌症患者一個搭配免疫療法的治療選擇，成為新穎的癌症組合治療。
延伸閱讀
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參考文獻
Mitochondrial Lon-induced mtDNA leakage contributes to PD-L1–mediated immunoescape via STING-IFN signaling and extracellular vesicles
